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협회소개

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회장인사말

CRYO-EM과 구조생물학의 미래
구조생물학은 현대생물학의 기반이 되는 매우 중요한 학문분야이면서 동시에 바이오 의약품이나 화합물 의약품의 작용원리를 원자수준에서 보여주기 때문에 의약품개발에서도 중요한 요소기술이기도 하다.

포항가속기는 1990년 중반부터 구조생물학 빔라인을 운영하기 시작하였고, 현재는 5C, 7A, 11C 세 개의 빔라인이 가동되고 있다. 초기에 몇 개의 실험실에 불과하였던 구조생물학 커뮤니티는 현재 100개 이상의 실험실로 확대되었다.

지난 20년 동안 국내 구조생물학 분야는 비약적인 발전을 거듭하였으며, 명실상부하게 생물학의 중요한 한 축으로 자리 잡았다.

이러한 학문적인 기여도에 비하여, 신약개발 분야로의 응용성은 아직까지 크게 성과를 내고 있지 못하고 있는 실정이다.

이 문제는 앞으로 포항가속기와 구조생물학 연구자들이 함께 풀어야 할 숙제이며, 우리나라 생명과학 발전에도 매우 큰 문제가 아닐 수 없다.

단백질 구조에 기반한 신약개발은 명확한 응용가능성이 있으며, 선진국 제약회사에서는 이미 거의 모든 신약개발 프로그램에 활용되고 있지만, 아직까지 국내 제약회사나 벤처회사에서 구조생물학은 크게 중요한 역할을 하고 있지 못한 실정이다.

신약개발은 바이오 산업의 핵심분야로 2015년 글로벌 의약품 시장은 1,200조원을 능가하고 있다. 우리나라 3대 수출산업인 자동차, 반도체, 조선 산업의 전체시장이 1,100 조원인 것을 생각하면 의약품 산업의 중요성을 쉽게 이해할 수 있다.

특히 의약품 산업은 대표적인 고 부가가치 산업이며, 매년 ~10% 씩 빠르게 성장하는 분야이기도 하다.
이러한 이유로 글로벌 제약회사들은 미래기업 경쟁력 확보를 위해 지속적으로 R&D 투자를 증대하고 있다.

우리나라 정부도 바이오분야 R&D를 지속적으로 증대하여 2014년 3조원을 넘어섰으며, 지금은 IT 분야 보다 더 많은 연구비를 투자하고 있다.
이러한 정부와 기업의 지속적인 투자에 힘입어 2015년 이후에는 글로벌 수준의 의약품이 출시되기 시작하고, 기술이전이 이루어지는 등 가시적인 성과창출이 이루어지고 있다.
예를 들어 한미약품, 유한양행, 녹십자가 1조원 매출을 달성하였으며, 메디톡스나 바이로메드와 같이 성공적인 벤처기업이 탄생하였다.
또한, 셀트리온과 삼성바이오로직스를 합치면 세계 최고의 바이오의약품 생산능력도 확보되었다.
신약개발에서 구조생물학의 중요성은 관련 기술의 발전과 함께 점점 더 커지고 있다. 미국에 등록된 21,000개 정도의 의약품 중에서 1,300개 정도가 독자적인 구조를 가지고 있으며, 그중에서 1,200개 정도가 화합물 의약품이고 160개 정도가 바이오 의약품이다.
하지만, 의약품의 표적이 되는 단백질은 ~320개에 불과하고, 그중에서 ~200개가 인간 단백질이고, 나머지는 병원균 단백질이다. 이러한 표적 중에서 70%는 10개의 단백질 패밀리에 속한다.
대표적인 표적 군으로는 GPCR, 핵수용체, 리간드 게이티드 이온채널, 전압 게이티드 이온채널이 있으며, 이들이 전체 표적단백질의 50%를 차지한다.
단백질의 도메인 관점에서 보면 표적이 되는 도메인은 130개로 압축된다. 이와 같이 비교적 작은 수의 표적단백질은 구조기반 신약개발에서 가장 큰 목표가 된다.

구조에 기반한 신약개발 방법을 Structure-Based Drug Discovery (SBDD)라고 한다. 신약개발에서 초기단계인 디스커버리는 히트 화합물에서 시작한다.
초기 히트는 High-Throughput Screening (HTS) 이나 구조기반 설계 또는 화학자의 직감, 천연물 스크리닝에서 발견된다.
HTS는 일반적으로 많이 사용하는 방법이지만 성공확률이 매우 낮은 편이다. HTS를 위해서는 수 만개에서 수 십만개의 화합물 라이브러리가 필요하며, 값싸고 정확한 활성측정 방법이 확립되어 있어야 한다.
일반적으로 초기 히트 화합물은 표적에 대한 결합강도가 낮기 때문에 결합강도를 높이기 위해서는 많은 구조 최적화 과정이 필요하다.
히트 최적화는 화합물 구조를 변형시키기 위한 의약화학, 활성측정을 위한 생물학적인 에세이 과정이 결합되어 진행된다. 이 단계에서 표적단백질과 히트 화합물 복합체 구조가 알려져 있으면, 전체 최적화 과정이 용이해지고, false positive 확률이 낮아지며, 빠른 속도의 개발이 가능해진다. SBDD를 위해서는 일반적으로 수 백개 이상의 표적-후보물질 복합체 구조가 필요하기 때문에 자동화된 가속기 빔라인 사용이 필수적이며, 얻어진 구조를 분석하고, 화합물 구조를 최적화 해줄 수 있는 계산화학 연구가 필요하다.

SBDD와 FBDD가 미국과 유럽 등에서 본격적으로 활용되기 시작한 이후 지난 이십년간 연구-개발 결과를 보면 표적단백질 구조에 기반한 FBDD나 SBDD 방법은 고전적인 신약개발 방법에 비하여 훨씬 성공확률이 높고, 적은 비용으로 신약개발이 가능하다고 보고되고 있다. 하지만, 아직까지 국내 제약회사 개발 파이프라인에서 단백질 구조연구가 차지하는 비중은 여전히 매우 낮은 실정이고, 따라서, 포항가속기 활용도도 높지 않은 상황이다.
이러한 문제는 여러 가지 원인이 있을 수 있다.
첫째로, 국내 제약회사 연구-개발 여건이 여전이 열악하며, SBDD나 FBDD를 도입하기에는 인력이나 시설이 턱없이 부족한 실정이다.
둘째로, 국내 구조생물학 분야가 그동안 질적으로나 양적으로 많은 성장을 하였지만, 제약산업에서 쉽게 활용이 될 만큼 충분한 인력이나 연구 인프라를 제공하지 못하고 있다.
하지만, 최근 한미약품과 같은 제약회사에서 성공적인 신약 연구 결과가 나오기 시작하면서, 제약 산업에서 연구개발의 중요성이 부각되기 시작하고 있으며, SBDD/FBDD 와 같은 높은 기술 집약도가 필요한 연구방법의 필요성도 인식이 높아지고 있다.
또한, 구조생물학 분야 연구진들도, 정부의 연구개발비 지원이 점차적으로 늘어나면서 신약개발과 같은 응용성이 높은 분야 연구에도 관심이 높아지고 있다.
구조생물학 분야에서 최근 10년간 새로운 기술들이 개발되면서 구조기반 신약개발이 더욱 매력적인 선택이 되고 있다. 신약 개발에서 가장 중요한 표적은 GPCR같은 세포막 수용체들이다.

세포막 단백질들은 구조규명에 필요한 만큼 충분한 양 생산이 어렵고 결정화 조건도 쉽게 찾을 수 없었기 때문에 구조규명이 매우 더디게 진전되었다.
현재 PDB 단백질 데이터베이스에 13만개의 구조가 등록되어 있지만 이중에서 세포막 단백질은 여전히 ~600개에 불과한 실정이다. 이러한 문제는 부분적으로는 최근 개발된 전자현미경 방법으로 해결될 수 있다. 전자현미경 단일입자분석 (single particle analysis) 방법을 사용하면 크리스탈이 나오지 않는 표적의 경우에도 구조를 풀 수 있는 장점이 있기 때문에 앞으로 GPCR이나 이온채널, 트랜스포터와 같은 세포막 단백질 구조규명에 활용될 수 있을 것으로 예상된다.

전자현미경의 경우 2016년에 오창 KBSI 연구소에 처음으로 고해상도 구조연구가 가능한 Titan-Krios 현미경이 설치되었다. 2017년 후반기에 디텍터가 Falcon 3로 업그레이드 되고 phase plate가 설치되면 본격적으로 신약표적 단백질 구조연구에 사용될 것으로 기대된다. 국내 구조생물학 커뮤니티의 크기를 보면 앞으로 최소한 20대 정도의 Titan-Krios 현미경이 필요할 것으로 예상된다.
현재에는 1대의 현미경 장비만 설치된 상태여서 최소한 19대 정도의 장비가 추가로 설치되어야 한다. 포항가속기연구소에도 영국 Diamond 가속기나 미국 LCLS 가속기와 같이 전자현미경을 설치하여 운영하면 x-ray 구조연구와 전자현미경을 이용한 구조연구가 서로 시너지 효과를 기대할 수 있을 것으로 예상된다. 

지난 10년간 XFEL 가속기, 전자현미경의 발전과 함께 구조생물학은 혁명적인 변화를 겪고 있다. 이러한 새로운 장치 개발은 기초학문 발전과 함께 구조에 기반한 의약품 개발 과정에도 큰 역할을 할 수 있을 것으로 예상된다. 지금까지 포항가속기는 주로 기초과학 연구를 지원하는 역할을 성공적으로 수행하여 왔지만, 앞으로는 화합물이나 항체기반 의약품개발에도 큰 역할을 하여 국가 과학 경쟁력과 바이오산업 발전에 핵심역할을 할 것으로 기대된다.
이를 위해서, 장치 개발과 운영을 담당할 가속기연구소와 빔라인 장치를 이용하여 연구를 수행할 이용자 그룹들 간의 원활한 협조가 특히 필요한 시점이 되었다고 생각된다.
이 지 오 (포스텍 생명과학과)
(37673) 경상북도 포항시 남구 청암로 77(효자동 산31)
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